Expertises
Publié le 27 Sep 2024
Dans un précédent article, nous vous avions présenté les RWD et RWE, leur apport et leurs finalités. Les RWE ne s’opposent pas aux essais cliniques et viennent les complémenter. Dans ce second article nous allons décrire leurs limites et les défis liés à leur utilisation, ainsi que les évolutions réglementaires les concernant aux US et en Europe.
Limites et challenges
Qualité des données
La validité et la fiabilité des RWE sont inhérentes à la qualité des données à partir desquelles elles sont générées. L’utilisation de données de mauvaise qualité peut non seulement ralentir les processus et augmenter les coûts, mais peut également nuire à la fiabilité des conclusions tirées des analyses des RWD (1). Les RWD doivent répondre aux mêmes exigences et normes de qualité que les données obtenues lors des essais cliniques. Pour cela, il est avant tout important de bien comprendre et de savoir dans quel contexte et pour quelles finalités les données sont utilisées. Cela nécessite l’élaboration d’un protocole clair et défini. Les RWD proviennent de diverses sources et la quantité de données produites quotidiennement est considérable. Bon nombre de ces données n’étant initialement pas destinées à la recherche clinique, elles sont donc souvent non structurées et incomplètes, voire parfois manquantes. De plus la non-randomisation des patients au cours des études RWE augmente le risque de biais de sélection et de confusion. Les biais résultent de l’estimation incorrecte de certaines mesures et paramètres. La différence observée est donc due à un autre facteur que celui étudié et la conclusion est erronée. Les biais de sélection résultent des différences systématiques observées entre les deux groupes comparés dans l’étude. Les facteurs de confusion sont des facteurs qui affectent la relation entre le traitement étudié et les résultats ainsi que les réponses mesurés d’un essai. L’application de méthodes statistiques adéquates est essentielle pour contrôler et réduire les biais. La gestion de données est un processus complexe. Elle nécessite le développement de méthodes d’analyse, d’intégration et d’outils spécifiques pour pouvoir formater et utiliser les données. De plus, l’exploitation de ces données nécessite des compétences et des connaissances spécifiques, notamment dans les domaines des statistiques, de l’intelligence artificielle, des affaires règlementaires et du développement du médicament (2).
Accès et sécurité des données
L’accès aux données constitue un autre obstacle à l’utilisation des RWE puisqu’il soulève des questions éthiques et juridiques. Les exigences en matière de partage des données à travers les différentes organisations de santé varient d’un pays à l’autre. A ce jour, aucune ligne directrice ou programme n’a été établi pour favoriser le partage de données à l’international (1). Cependant, même si des efforts restent à fournir dans ce domaine, l’émergence de nouvelles initiatives telles que l’initiative DARWIN en Europe démontre la volonté des agences règlementaires d’améliorer et pallier ce problème.
De plus, des lois sur la sécurité des données et la protection des patients, sont à prendre en considération lors de la collecte et de l’analyse des RWD. Par exemple en Europe, toutes les entreprises qui détiennent et traitent des données personnelles sont régulées depuis 2018 par le règlement 679/2016 appelé GDPR (General Data Protection Régulation). Aux États-Unis la loi qui encadre les données de santé est la Loi sur la transférabilité et la responsabilité en matière d’assurance maladie (Health Insurance Portability and Accountability Act, HIPPA) de 1996 (3). Sauf dans le cas où les données utilisées seraient déjà irréversiblement anonymisées, les RWD contiennent des données sensibles et doivent se soumettre à ces législations (4). Et, bien que nécessaires, ces mesures constituent un obstacle à l’accès et à l’utilisation de ces données. Elles peuvent aussi impacter les délais puisqu’il faut en général 4 à 12 mois pour compléter les procédures éthiques. Il est important d’identifier et de comprendre les
exigences imposées par les règlements et les comités d’éthique afin d’anticiper les retards et les coûts liés à leur non-respect. Enfin, la cybersécurité est un élément à prendre en considération lors de l’utilisation et de la collecte de données de santé. Il est important pour les parties prenantes de développer et d’optimiser la mise en œuvre de mesures de cybersécurité robustes afin de protéger la validité et l’intégrité des RWD (2).
Harmonisation et standardisation
Le manque de standardisation et d’harmonisation des procédures et des modalités d’utilisation des RWE constitue également un défi majeur au sein de la communauté scientifique internationale. La standardisation de la collecte, de la qualité, des protocoles de traitement et de l’analyse des données ainsi que des modalités d’utilisation est essentielle pour améliorer la transparence, la fiabilité et l’acceptabilité des RWE (2). Bien que l’utilisation et la reconnaissance des RWE soit en croissance exponentielle dans le monde, il y a cependant des disparités dans l’avancée et le niveau d’utilisation et d’acceptation des RWE à travers le monde. L’élaboration et la mise en œuvre de programmes harmonisés définissant clairement les opportunités d’application et d’utilisation des RWE à travers le cycle de vie du médicament permettraient de promouvoir leur usage, d’améliorer leur acceptabilité, et de simplifier les demandes d’AMM dans les différents pays du monde, et de créer ainsi un environnement mondial harmonisé. La collaboration et la communication active entre les différentes parties prenantes à l’échelle nationale et internationale apparaissent comme une nécessité.
Des efforts de la part des autorités sont déjà observés pour relever ces défis.
Evolution réglementaire et développement
Aux US
La loi 21st Century Cures Act, en vigueur depuis 2016, vise à accélérer les processus d’évaluation et d’approbation des produits de santé afin que les patients bénéficient d’un accès plus rapide et équitable à des traitements de pointe et innovants (5). En réponse, la FDA a créé un nouveau cadre règlementaire (Framework) en 2018 visant à évaluer le rôle des RWE comme support à l’approbation règlementaire de nouvelles indications pour des médicaments déjà commercialisés et pour répondre aux exigences règlementaires des études de phase IV (post-AMM) (6).
La FDA conduit actuellement un programme Advancing RWE, visant à améliorer la qualité et l’acceptabilité des approches basées sur les RWE (7).
Ce programme répond à un engagement de la FDA dans le cadre de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) VII, une autre législation, qui impose à la FDA l’exploration de l’utilisation des RWE. La PDUFA adoptée par le Congrès américain en 1992, vise à accélérer le processus de mise sur le marché de nouveaux médicaments par la FDA. Cette législation permet à la FDA de percevoir des frais de la part des industriels et fabricants lors de la demande de commercialisation d’un nouveau médicament. Ces fonds permettent à l’Agence d’augmenter et d’améliorer la performance de ses ressources (en engageant plus de personnel par exemple). Les délais d’examen des médicaments sont ainsi raccourcis (il faut désormais compter en moyenne entre 8 et 10 mois), ce qui concoure à un accès plus rapide des traitements aux patients. Cette loi est réévaluée et ré-autorisée tous les cinq ans. La FDA est aujourd’hui sous la PDUFA VII, ré-approuvée en 2022 et en vigueur jusqu’au 30 septembre 2027.
La FDA publie également de nombreux rapports et guides dans le cadre de son programme sur les RWE, dans l’optique de répondre au mieux aux exigences des lois fédérales 21st Century Cures Act et PDUFA VII. Les plus récents sont par exemple “Submitting Documents Utilizing Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics” (septembre 2022), dans lequel l’agence liste les informations à fournir dans les dossiers de soumission de RWE, et “Considerations for the Design and
Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products” (août 2023) qui met l’accent sur la conception et réalisation d’essais cliniques à contrôle externe (par exemple : les bras virtuels) (8).
En Europe
Les RWD sont utilisées depuis de nombreuses années par l’EMA (European Medicine Agency) qui en reconnait la grande importance. Elles sont utilisées lors de l’évaluation de l’efficacité (“Postauthorisation Efficacy Studies” PAES) et de la sécurité (“Post Authorisation Safety Studies”, PASS)
des produits de santé commercialisés, lors des changements d’étiquetage, lors des extensions ou restrictions d’indications, lors des retraits d’AMM et également en complément des essais cliniques dans le cas des maladies rares (1).
Afin de promouvoir et d’intégrer l’utilisation des RWE ou “Big Data”, l’EMA, en collaboration notamment avec l’HMA, a mis en place et continue de développer de nombreuses initiatives, réunions publiques, outils et projets.
Depuis 2014, l’EMA fait état de l’utilisation des RWE dans son approche “Adaptive Pathways” (9). Dans le but de faire face à la croissance exponentielle des Big data et évaluer leur rôle dans le secteur de la santé, l’EMA et l’HMA ont mis en place, en 2017, un groupe de travail conjoint nommé le “Big Data Task Force” (BDTF), qui a ensuite été rebaptisé en 2020 le “Big Data Steering Group” (BDSG) (10). Dans un premier temps, le BDTF a identifié les différentes sources des Big data et a évalué leur cadre réglementaire. Il a également mis en évidence les points à améliorer dans le fonctionnement de la règlementation des médicaments. Le groupe de travail a aussi conduit des enquêtes auprès des autorités de santé nationales et de l’industrie pharmaceutique au sujet des perspectives, des défis et des challenges liés à l’utilisation des Big data afin d’évaluer la situation en Europe. Ce rapport provisoire, promu par l’EMA en Février 2019, énonce des recommandations concernant l’acceptabilité et la
standardisation des données d’un point de vue règlementaire ainsi que leur rôle dans l’évaluation et la surveillance des produits de santé.
Dans un second temps, le groupe de travail a publié en Janvier 2020 la version finale et définitive du précèdent rapport, dans laquelle sont établies dix recommandations clés à implémenter pour explorer et exploiter le plein potentiel des mégadonnées en santé publique, et en support des prises de décisions et des planifications de l’EMA et l’HMA.
L’une des propositions majeures concerne le développement d’une plateforme Européenne d’accès et d’analyse des données de vie réelle : DARWIN EU® (“Data Analysis and Real World Interrogation Network”) (11). Cette initiative vise à pallier l’une des difficultés majeures liée à l’utilisation des Big data à savoir : l’harmonisation et l’homogénéisation de l’accès, de la collecte et de l’analyse des RWD au sein des différents pays de l’UE. À l’instar de la base de données Sentinel aux États-Unis, cette plateforme composée de données qualitatives issues de la pratique courante, permettrait de renforcer la surveillance et l’évaluation de l’innocuité des produits de santé et guider les régulateurs dans les prises de décision.
Les quatre premières études commencent à démontrer les avantages de DARWIN EU® (12). L’utilisation d’un modèle de données commun, d’analyses standardisées et de processus agiles permet d’accélérer la réalisation des études, d’augmenter la capacité et de réduire les coûts. La conception et la réalisation de ces premières études ont également permis la mise en place de pipelines et de processus analytiques.
Les études n’ont pas été liées à des médicaments individuels faisant actuellement l’objet de procédures d’évaluation, mais ont été sélectionnées sur la base de procédures antérieures et de demandes de RWE émanant de comités de l’EMA. Les protocoles et les résultats de ces études sont accessibles au public dans le registre PAS de l’UE. La première étude épidémiologique de DARWIN EU® a porté sur la prévalence des cancers du sang rares dans cinq pays européens, la deuxième portait sur l’utilisation de médicaments contenant du valproate et de thérapies alternatives chez les jeunes filles et les femmes âgées de 12 à 55 ans. La troisième étude visait à caractériser les schémas de prescription de 141 antibiotiques de la liste de surveillance de la classification AWaRe de l’OMS. Les résultats serviront de preuves supplémentaires pour le suivi de l’utilisation des antibiotiques dans le cadre des travaux sur la résistance aux antimicrobiens et contribueront à orienter l’information sur les produits et la révision des lignes directrices. Enfin, la quatrième étude portait sur l’asthme sévère. L’étude contribuera à l’évaluation de la sécurité de tous les produits autorisés ou en cours de développement pour le traitement de l’asthme sévère chez les adolescents et les adultes. Les résultats des études achevées ont été communiqués aux comités compétents de l’EMA afin d’étayer leurs travaux futurs.
D’ici 2025, DARWIN EU® sera pleinement opérationnel et fournira environ 150 études RWE par an. La vision de l’UE est que d’ici là, l’utilisation des RWE aura été rendue possible et que sa valeur aura été établie dans l’ensemble des cas d’utilisation réglementaires.
L’EMA a également publié en 2020 une ligne directrice concernant l’utilisation des registres dans certaines études, et en 2023 le rapport “Real-world evidence framework to support EU regulatory decision-making” sur l’expérience acquise dans le cadre des études menées par les régulateurs entre septembre 2021 et février 2023 (13). Le rapport fournit une série de recommandations pour répondre aux opportunités et aux défis identifiés. Il s’agit notamment de la nécessité d’un accès plus large à des sources de données supplémentaires et complémentaires, de stratégies visant à accélérer la production de RWE et à identifier plus tôt les besoins en matière de recherche, d’outils permettant de renforcer les capacités de production de RWE et d’une collaboration étroite avec les décideurs et les autres parties prenantes. L’EMA souhaite également développer des lignes directrices concernant la qualité et la fiabilité des données ; mais aussi concernant les stratégies d’identification des sources de RWD les plus pertinentes.
Le 31 Mars 2020, l’EMA a publié son projet de réflexion stratégique sur les sciences règlementaires jusqu’à 2025 (“Regulatory Science Strategy to 2025”) visant à étayer les promesses de l’agence au regard des sciences réglementaires (définies comme “l’éventail de disciplines scientifiques qui sont appliquées à l’évaluation de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité des médicaments et qui guide la prise de décisions réglementaires tout au long du cycle de vie d’un médicament”) au cours de la prochaine décennie (14).
Ce plan élabore et formule des recommandations sur la façon dont les régulateurs peuvent s’adapter pour concilier la mise à disposition aux patients de médicaments sûrs, efficaces, et innovants avec les défis liés aux évolutions constantes et rapides de la science et des technologies et également aux menaces et aux crises sanitaires émergentes (comme la pandémie de la COVID-19). Il s’agit de s’assurer que les parties prenantes ont à leur disposition les outils réglementaires nécessaires pour continuer à exercer leurs missions malgré ces Changements et challenges.
L’un des objectifs de ce plan met en lumière l’importance des RWD de haute qualité dans la prise de décision règlementaire. L’EMA souhaite également évaluer la valeur ajoutée et le potentiel des RWD complémentaires aux essais cliniques, lors des différentes phases du cycle de vie du médicament. Pour ce faire, l’agence recommande la mise en place d’études pilotes afin de développer et renforcer la capacité des méthodes analytiques pour évaluer de façon rapide et sécurisée les RWD qui serviront à éclairer les prises de décisions règlementaires (notamment du PRAC et CHMP). Elle propose aussi d’étudier la capacité des sources des RWD, en particulier des dossiers médicaux électroniques à détecter des évènements relatifs à la sécurité du médicament (notamment les interactions médicamenteuses). Un rapport sur les réalisations à mi-parcours a été publié par l’EMA en 2023.
Malgré les difficultés liées à l’hétérogénéité des systèmes des santé nationaux des différents pays à travers l’UE, la tendance est donc à l’harmonisation et à l’émergence d’une conception globale en matière de santé et plus particulièrement en ce qui concerne l’accès et l’utilisation des données de santé. L’EMA encourage et promeut la collaboration et de la communication entre les différentes parties prenantes au sein de l’UE mais aussi au niveau international comme une nécessité.
A l’échelle internationale Les organisations internationales, comme l’ISPOR, ou la Conférence Internationale sur l’Harmonisation des critères d’homologation des produits pharmaceutiques à l’usage de l’homme (International Conference Harmonisation, ICH), jouent aussi un rôle majeur dans l’harmonisation et la coordination des process. L’ICH, créée en 1990 par les autorités de réglementation pharmaceutique et les laboratoires pharmaceutiques de l’Union Européenne, du Japon et des Etats-Unis, devrait finaliser courant 2024 un document concernant l’Harmonisation internationale de la terminologie des RWE et la convergence des principes généraux relatifs à la planification et à la présentation des études utilisant les RWD (15).
Les autorités sanitaires du monde entier reconnaissent aujourd’hui l’importance et le potentiel des RWE, mais ont également identifié les défis liés à leur utilisation, tels que la fiabilité et la qualité des données, la sécurité et l’accès aux données, ainsi que le manque de normalisation et d’harmonisation des process.
Elles ont développé et publié plusieurs initiatives et lignes directrices visant à faciliter leur utilisation et à améliorer leur acceptabilité. La collaboration et la communication entre les différentes parties prenantes, tant au niveau national qu’international, apparaissent comme une nécessité pour optimiser L’utilisation des RWE et accélérer la mise à disposition de médicaments innovants, sûrs et efficaces pour les patients.
Références
Harry Yang BY. Real-World Evidence in Drug Development and Evaluation. 1st edition. Chapman
and Hall/CRC Biostatistics Series; 2021.
Grimberg F, Asprion PM, Schneider B, et al. The Real-World Data Challenges Radar: A Review on
the Challenges and Risks regarding the Use of Real-World Data. Digit Biomark; 5 (2): 148–157
(2021). https://doi.org/10.1159/000516178
Naidoo P, Bouharati C, Rambiritch V, et al. Real-world evidence and product development:
Opportunities, challenges and risk mitigation. Wien Klin Wochenschr 133, 840–846 (2021).
https://doi.org/10.1007/s00508-021-01851-w
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Disponible à: https://thejournalofmhealth.com/regulatory-and-data-privacy-issues-relating-to-real-world-evidence/
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December 2018. Disponible à: https://www.fda.gov/media/120060/download
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Disponible à: https://www.fda.gov/drugs/development-resources/advancing-real-world-evidence-program
U.S. Food and Drug Administration. Real-World Evidence. Cité le 11 février 2024. Disponible à:
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https://www.ema.europa.eu/en/about-us/how-we-work/big-data
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Cité le 11 février 2024. Disponible à : https://www.ema.europa.eu/en/about-us/how-we-work/big-data/data-analysis-and-real-world-interrogation-network-darwin-eu
European Medicines Agency. DARWIN EU® has completed its first studies and is calling for new
data partners. March 2023. Cité le 11 février 2024. Disponible à :
https://www.ema.europa.eu/en/news/darwin-eur-has-completed-its-first-studies-and-calling-new-data-partners
European Medicines Agency. Use of real-world evidence in regulatory decision making — EMA
publishes review of its studies. June 2023. Cité le 11 février 2024. Disponible à :
https://www.ema.europa.eu/en/news/use-real-world-evidence-regulatory-decision-making-ema-publishes-review-its-studies
European Medicines Agency. Regulatory science strategy. Cité le 11 février 2024. Disponible à :
https://www.ema.europa.eu/en/about-us/how-we-work/regulatory-science-strategy
International Conference Harmonisation (ICH). Reflexion Papers. Cité le 11 février 2024.
Disponible à : https://www.ich.org/page/reflection-papers#7-1
